Ekspertna grupa za tretman gastrointestinalnih tumora Udruženja onkologa u BIH : Prof dr Semir Bešlija1, Doc dr Maja Banjin1, Doc dr Alma Mekić Abazović3, Doc dr Jasmina Alidžanović2, Dr sci med Inga Marjanović4, Mri sci dr Ibrahim Šišić3, Mri sci dr Anes Pašić1, Mri sci dr Azra Rašić1
1Klinički Centar Univerziteta u Sarajevu, 2 Univerzitetski Klinički Centar u Tuzli, 3 Kantonalna bolnica Zenica, 4 Sveučilišni Bolnički Centar Mostar.
Kolorektalni karcinom (CRC) je drugi najčešći karcinom u Evropi i vodeći uzrok smrtnosti od karcinoma u Evropi i svijetu.U zadnjih 10 godina bilježi se napredak u preživljenju pacijenata sa metastatskim karcinom debelog crijeva ( mCRC). Danas, srednje ukupno preživljenje za pacijente tretirane u kliničkim studijama faze 3 iznosi približno 30 mjeseci i udvostručeno je u odnosu na period od prije 10-ak godina. Osim upotrebe nove efikasne biološke terapije, ovaj napredak je posljedica bolje strategije u liječenju mCRC-a koja rezultira većim brojem pacijenata koji se upućuju na hirurške i lokalne ablativne procedure , bolje selekcije pacijenata za određene biološke terapije ( upotreba EGFR inhibitora samo za RAS wild type tumore), poboljšanja u segmentu dijagnostike, pračenja pacijenata te suportivne i palijativne njege. Multidisciplinarni pristup i sprovođenje tzv “Continuum of care“ koncepta koji omogućuje da se pacijentu u toku liječenja ordiniraju svi efikasni lijekovi koji su nam na raspolaganju, takođe su razlog poboljšanja preživljenja pacijenata sa mCRC.
Preporuke koje dajemo u našem doktrinarnom pristupu su podjeljenje na segmente: preporuke za dijagnostiku mCRC, preporuke za hirurški tretman i lokalne ablativne procedure te preporuke za liječenje mCRC.
Preporuke za dijagnostiku mCRC:
Plan liječenja pacijenta sa mCRC se treba donijeti na multidisciplinarnom konziliju. U multidisciplinarni konzilij moraju biti uključeni: medicinski onkolog, radiolog/ interventni radiolog, abdominalni hirurg/hirurg specijaliziran za resekcije jetre, specijalista radijacijske onkologije, patolog, gastroenterolog.
Preporuke za biomarkerska testiranja
– RAS testiranje je potrebno uraditi svim pacijentima prije započinjanja sistemske onkološke terapije. Terapija sa EGFR inhibitorima se ne smije započeti bez informacije o RAS mutacijskom
statusu.Uzorak za određivanja RAS statusa može biti primarni tumor ili metastaza. RAS analiza mora da uključi najmanje testiranje na KRAS exonu 2, 3 i 4 (kodoni 12, 13, 59, 61, 117 i 146) i
NRAS exone 2, 3 i 4 (kodoni 12, 13, 59, 61 i 117). Laboratorije u kojim se vrši RAS testiranje moraju akreditirani i demostrirati svoje uspješno učešće u relevantnim eksternim analzima kvalitete.
– Određivanje BRAF mutacijskog statusa se preporučuje prije započinjanja sistemske onkološke terapije obzirom na prognostički značaj BRAF statusa.
– MSI testiranje kod pacijenata sa mCRC može biti od pomoći za genetski konsulting te u pri odluci za terapije sa check-point inhibitorima.
– Biomarkeri vezani za kemoterapijski toksicitet i senzitivnost ( DPD, UGT1A1) se ne koriste rutinski. Određivanje ERCC1 ekspresija se ne preporučuje pri odluci o upotrebi oksaliplatina.
– Ne preporučuje se u rutinskoj praksi određivanje : mutacija PIK3CA (exon 20), PTEN , određivanja nivoa EGFR liganda amphiregulina, epiregulina i TGF-α , HER2 amplikacije , prekomjerne
ekspresija HER3 i MET
Preporuke vezano za inicijalnu radiološka dijagnostiku. Prije započinjanja liječenja pacijenata sa mCRC potrebno je uraditi CT toraksa i CT/MRI abdomena i male zdjelice i kolonoskopski pregled. Ne preporučuje se započinjanje onkološke terapije na osnovu samo UZ pregleda. Scintigrafija skeleta i PET/CT nisu obavezni dio dijagnostičke obrade pacijenta sa mCRC. Potreban je ciljani način dijagnostike, a ne korišćenje svih modaliteta slikanja kod svih pacijenata
Preporuke za liječenje pacijenata sa resektabilnom metastatskom bolešću
Oligometastatska bolest (OMB)
Pacijenti sa OMB, sistemska terapija je standardni tretman i treba se razmotriti kao inicijalna opcija svake tretmanske strategije (osim kod pacijenata sa pojedinačnom jetrenim ili plućnim lezijama).
Najbolji lokalni tretman je potrebno izabrati imajući u vidu lokalizaciju bolesti,cilj samog tretmana, morbiditet vezan za liječenje i riziko-faktori vezani za pacijenta kao što su komorbiditeti i starost pacijenta.
Perioperativni treatman
Za procijenu uspješne resektabilnosti jetrenih metastaza uzima se “onkološki” (prognostički) (fit/unfit) i “tehnički (hirurški) kriteriji prilikom evaluacije na osnovu kojeg se istovremeno definiše potreba ordiniranja sistemske perioperativne terapije.
Kod pacijenta sa jasnom resektabilnom bolesti i dobrom prognozom , perioperativni tretman nije potreban i primarna resekcija je izbor.
Kod pacijenata sa tehnički resektabilnom bolešću gdje je prognoza nejasna ili nije dobra, perioperativna kombinovana kemoterapija se preporučuje (FOLFOX ili CAPOX).
Biološka ciljana terapija se ne treba ordinirati kod pacijenata kod kojih će perioperativna kemoterapija odrediti prognozu .
U situacijama u kojim kriteriji za prognozu i resektabilnost nisu jasno definisani, perioperativna kemoterapija se treba razmotriti
Kod pacijenata sa povoljnim onkološkim i tehničkim (hirurškim) kriterijumima, koji nisu primili perioperativnu kemoterapiju, ne postoje jaki dokazi koji podržavaju upotrebu adjuvantne kemoterapije , dok pacijenti sa nepovoljnim kriterijumima mogu imati koristi od adjuvantnog tretmana [III, B].
Kod pacijenata koji nisu primili prethodnu kemoterapiju, preporučuje se adjuvantan tretman sa FOLFOX ili CAPOX-om (osim ako su pacijenti ranije bili izloženi adjuvantnoj kemoterapiji na bazi oksaliplatina).
Odluku treba donijeti uzimajuci u obzir karakteristike pacijenta i njegove preference.
Prva linija sistemske onkološke terapije za mCRC
– Biološka terapija je indiciran kod većine pacijenta kod kojih nema definisanih kontraindikacija .
Anti-VEGF terapija (bevacizmab) se treba koristi uvijek u kombinaciji:
– sa dva citostatika (FOLFOX/CAPOX/FOLFIRI),
– sa tri citostatika kod selektinih fit pacijenata kod kojih je cilj maksimalno smanjenje tumorske mas (FOLFOXIRI) kao i kod fit pacijenta sa BRAF mutacijom
– u kombinaciji sa fluoropirimidin monoterapijom u pacijenata koji ne tolerišu agresivni tretman.
Anti- EGFR terapija se treba koristiti uvijek u kombinaciji sa:
– FOLFOX/FOLFIRI protokolom
– kemoterapijom na bazi kapecitabina ili 5 FU se ne bi trebala kombinirati sa EGFR inhibitorima
Koncenzus vezano za upotrebu kemoterapije i biološke terapije u prvoj liniji:
Za pacijente sa potencijalno resektabilnom metastatskom bolesti ili one kod kojih je cilj terapije citoredukcija :
– za pacijente sa RAS wild tipe tumorima, kemoterapijski dublet + Anti- EGFR terapija
– za pacijente sa RAS mutiranim tumorima, kemoterapijski dublet + bevacizumab ili kemoterapijski triplet + bevacizumab
Reevaluacije treba uraditi svaka 2 mjeseca kako bi se izbjeglo pretretiranje pacijenata, ukoliko na prvoj reevaluaciji nakon 2 mjeseca terapije postoji regresija bolesti pacijent treba biti razmotren za potencijalno kurativnu hirurgiju ili najadekvatniju lokalnu ablativnu proceduru sa ciljem odstranjenja svih vidljivih tumorskih promjena.
Terapija održavanja
– Pacijentima koji primaju FOLFOX ili CAPOX kemoterapijski protokol uz bevacizumab kao prvu liniju treba razmotriti terapiju održavanja nakon 6 ciklusa CAPOX ili 8 ciklusa
FOLFOX protokola. Najoptimalnija terapija održavanja je kombinacija fluoropirimidina sa bevacizumabom. Bevacizumab kao monoterapija se ne preporučuje.
Pacijenti koji primaju FOLFIRI protokol mogu nastaviti isti protokol dokle god se postiže tumorski odgovor bez toksiciteta.
Pacijentima koji primaju incijalnu terapiju kao FOLFOXIRI protokol plus/minus bevacizumab ili fluoropirimidin uz bevacizumab možemo razmotriti terapiju održavanja .
Kod pacijenata koji primaju inicijalnu terapiju samo sa fluoropirimidinom uz bevacizumab, incijalnu terapiju treba zamijeniti .
Individualni pristup pacijentu i razgovor sa pacijentom je presudan.
Kod radiološke ili simptomatske progresije inicijalnu terapiju, koja je postojala prije terapije održavanja treba ponovo uključiti.